人工肝臟輔助系統的技術進展與產業概況(I) @ pgg31kronnije

肝癌「我明明就沒有不舒服，每天正常吃飯、睡覺、上班，體力也都沒問題，怎麼可能會得肝癌？！」很多被檢查出罹患肝癌的患者，通常都無法接受：為甚麼肝臟長了腫瘤，自己竟一點感覺也沒有？不同於人體的其它器官或組織，肝臟神經分布在表面，肝臟內部少有。因此，當肝臟長出小顆腫瘤時，人幾乎不會感到疼痛，身上也不會出現任何症狀。如果沒有定期篩檢，非常容易忽略。小型肝癌就像是無聲的殺手，在沉默中進擊，大約有60%小型肝癌都不會產生症狀。如果腫瘤剛好長在膽管或門脈靜脈附近，才會很快出現症狀。一般情況下等到出現肝癌症狀時，通常已是肝癌晚期

人工肝臟輔助系統的技術進展與產業概況 (I) - 非生物性肝臟支持系統

Development in Technology and Business of Artificial Liver Assisted Device (I) –

Nonbiological Liver Support Device

工業技術研究院研究員李文婷

1.前言

肝臟為人體內部最大也是最主要的代謝器官，肝臟為一極複雜的器官，主要功能為代謝蛋白質、醣類及脂質，例如排除血液中的毒素，將酒精、化學物質、某些藥物等去除，同時肝臟細胞也有產生凝血因子的功能。不管是在人類或動物中，肝臟都具有特殊的能力可以自我調控其本身的大小及生長，不管是病毒感染、藥物破壞或是手術切除，只要約有30％的肝臟組織剩下，在2 到3 個月內，這30％的肝臟均有能力再生長回其原來的大小，在肝臟移植手術時若將超過受體(recipient )所需的肝臟植入，多餘的肝細胞也會死亡，而使肝臟回到受體所需的肝臟大小。肝臟大小的調節點可能是肝臟重量與身體重量間的比例，原因是肝臟掌控著全身的新陳代謝，當肝臟比例太小時，肝細胞的代謝負荷增加，而啟動肝細胞自行複製，肝細胞的複製能力並不會隨著個體年齡老化而減弱。反之，肝臟比例過大時，肝細胞代謝負荷減輕，多餘的肝細胞會自行凋亡。雖然肝臟本身具有再生修復的能力，肝臟還是可能因為疾病或其他傷害而喪失肝功能，一般只要喪失80-90％的肝功能，就會有生命的危險。肝臟疾病種類超過100 種，常見的肝臟疾病有急性肝功能衰竭、肝硬化、肝炎和肝癌。導致肝臟傷害的原因包括病毒感染、藥物使用過量、遺傳性的代謝障礙、自體免疫疾病、酒精或化學物中毒和外傷等。導致肝衰竭的主要原因是A 型肝炎、B 型肝炎和C 型肝炎，藥物和毒品使用不當也會導致肝衰竭，其中最為熟悉的是酒精中毒，外傷或外科手術也可能造成肝衰竭。根據世界衛生組織(WHO)統計：全球約有三億五千萬B 型肝炎帶原者，其中1 至2 百萬人左右將死於急、慢性肝炎、肝硬化或肝癌。根據美國肝臟基金會(American Liver Foundation)1999年報導，全美約有5 百萬人感染B 型和C 型肝炎，其中超過4 萬人死亡，這個數字預計在未來十年將會持續增加300-600%。B、C 型肝炎是造成肝衰竭的主要原因，肝衰竭也是美國第

七大死亡原因 [1]。

在中國歷史上，死於肝癌最有名的人物是國父孫中山。民國13 年國父抱病由南京北上到天津開會，身體發冷發熱，腹部陣痛，這些都是肝癌末期的症狀，同年年底到北平協和醫院開刀，證實果然是肝硬化與末期肝癌，隔年就與世長辭。國父從發現症狀到辭世只有三個月而已。除了國父，肝癌還奪走副總統陳誠、台灣省議會第一任議長黃朝琴、前國民黨副祕書長鄭心雄、前民進黨籍國代李宗藩、畫家楊三郎、聯合報系董事長王惕吾、歌手薛岳等人的生命。台北市長陳水扁的父親也是因為肝癌去世 [2]。回顧台灣，根據衛生署統計，每五人即有一人是B 型肝炎帶原者，每年即有一萬人死於肝病。慢性肝病及肝硬化則高居全國死亡原因第六位，更分居壯年及中年人死亡原因的第三、第四位，在民國88 年，每天有11 人因慢性肝病或肝硬化而死亡，也就是每1 小時41 分鐘有1 人死亡。而每年台灣約有五千人死於肝癌，是國人男性癌症死因第一位，女性癌症死因第二位 [3]。根據財團法人肝病防治基金會之報導：肝病是台灣地區最常見之「本土病」也是「國病」。

由於肝炎、肝癌或肝硬化造成的猛暴性肝衰竭(Fulminant Hepatic Failure)是臨床上的一大急症，只有15-30％的病人在適當的治療下可以再生他們的肝臟，猛暴性肝衰竭的死亡率高達80-90%，一旦發生，通常來勢洶洶，造成嚴重的肝功能異常、廣泛的肝組織破壞，身體的功能也隨之失去，例如：血液的凝血功能、體溫的調節、合成蛋白質的能力、血糖、尿素和氮的代謝，最後腦壓升高，造成昏迷、腦死，在1-2 週內死亡。目前治療肝衰竭並無有效的治療方式，唯一方法是肝臟移植，根據美國United Network for Organ Sharing 統計顯示，1997年作了4,166 次肝移植，1998 年8 月3 日之紀錄等候肝移植病人名單即11,362 人。在1998年，美國共有15,000 人在等候肝臟移植，但只有4700 人獲得移植，有1319 個病人等不及肝臟移植便已死亡 [4]。在台灣，器官捐贈風氣還不是十分盛行，再加上Ｂ型肝炎帶原者的肝不能做為捐贈者，（別忘了台灣地區的成年人百分之十五~~二十是Ｂ型肝炎帶原者），所以真的是〝一肝難求〞。目前治療肝衰竭一般是採取「橋樑治療法」(bridge therapy，已獲得美國FDA 的核准方法)，也就是一方面補充因肝細胞壞死而製造不出來的東西，像白蛋白、凝血因子等，並針對併發症做處理。此時同時利用類似「洗腎機」的「體外肝功能輔助系統」暫時幫助肝衰竭的病人度過等待肝臟移植的時期或是肝臟再生回來的時期。

2.人工肝臟的市場值

根據美國肝臟基金會報導，肝臟移植手術是一個極為昂貴的手術，不考慮肝臟移植手術失敗的可能性，一次手術約需花費美金15-25 萬，平均價格在23 萬美金，手術後每年尚須花費1萬五千-2 萬5 千元美金的治療，美國每年花在醫治肝臟疾病的醫療費用高達90 億美元。根據工業界資訊：估計美國一年有75 萬名病人因肝衰竭在醫院治療，隨著美國感染C 型肝炎的病人日增，這個數目將會繼續增加，而器官的供給卻未見增加，很明顯的人工肝臟輔助系統需求將日益增加，估計美國需要20 萬次以上肝輔助系統，其潛在市場每年7~8 億美元 [1]。

歐洲的市場狀況與美國相似，而亞洲的市場又較美歐更大，因為黃種人飲食文化的關係，造成亞洲人罹患肝臟疾病的人口遠較歐美為多，所以亞洲的市場更大，也更迫切需要人工肝臟來醫治。目前美國投入此項產品、技術研發的公司計有：Circe Biomedical（Lexington，KY）；Algenix（Arden Hills，MN）；Excorp Medical（Oakdale，MN）；Hemocleanse（West Lafayette，IN）¤VivoRX（Santa Monica，CA）；Exten (併購MultiCell 及Xenogenics，San Diego，CA）；Regenerex（Minneapolis，MN）；Vitagen（La Jolla，CA）；Amphioxus Cell Technologies肝癌「我明明就沒有不舒服，每天正常吃飯、睡覺、上班，體力也都沒問題，怎麼可能會得肝癌？！」很多被檢查出罹患肝癌的患者，通常都無法接受：為甚麼肝臟長了腫瘤，自己竟一點感覺也沒有？不同於人體的其它器官或組織，肝臟神經分布在表面，肝臟內部少有。因此，當肝臟長出小顆腫瘤時，人幾乎不會感到疼痛，身上也不會出現任何症狀。如果沒有定期篩檢，非常容易忽略。小型肝癌就像是無聲的殺手，在沉默中進擊，大約有60%小型肝癌都不會產生症狀。如果腫瘤剛好長在膽管或門脈靜脈附近，才會很快出現症狀。一般情況下等到出現肝癌症狀時，通常已是肝癌晚期（Houston，TX）；Organogenesis（Canton，MA）。其他國家如：德國的Teraklin及英國的Imutran（Cambridge，U.K.，a business unit of Novartis）。

3.非生物性肝臟支持系統

1950 年代中期Kiley 等人、Shibusawa 及Tago 是第一個利用血液透析治療肝昏迷的病人，Kiley等人證明血液透析可以有效的除去患肉中毒(Meat Intoxication syndrome)的艾克式廔管狗(Eckfistula dog)的氨，Shibusawa 及Tago 試圖利用血液透析治療大型動物及病患，但卻無法觀察到存活率增加，部份原因可能是他們所使用的cellophane 透析膜或cuprophane 透析膜只能除去分子量小於5 kDa 的物質。在後來的研究，使用polyacrylonitrile 透析膜做血液透析，可讓中等大小的分子（分子量15 kDa）的物質通過透析膜，降低腦部疾病的發生，提高存活率，Opolon 使用polyacrylonitrile 透析膜對39 位猛暴性肝昏迷的病人做血液透析，47％的病人由昏迷狀態清醒過來，23％的病人可長期生活。Knell 和Dukes 在1976 年將交互透析(reciprocaldialysis)的概念帶入，將透析液做適當的調整，以改變肝腦病變病人血漿中不正常的氨基酸濃度。1993 年，Stange 等人利用具高度滲透性的透析膜做血液透析，外加白蛋白到透析液中，發現這種做法可促進白蛋白結合物質的交換、降低膽色素。血液過濾(hemofiltration)也是一個有用的方法將中低分子量的物質，如神經毒素等由血液中除去。1979 年Denis 等人對10 位猛暴性肝昏迷且具有4 級肝腦病變的病人做長達92 小時的血液過濾，所使用的過濾液高達248公升，其中一半的病人存活下來，因此研究學者認為血液過濾可以有效的治療衰敗的肝臟。1990 年，Matsubara 等人結合血漿交換及血液過濾治療16 位急性肝衰竭的病人，一半的病人顯現腦功能改進，只有3 位病人長期存活，其他13 位病人平均存活期限是15 天。1993 年，Yoshiba 等人報導他們利用血漿交換和血液過濾治療27 名病毒性肝炎所引起的猛暴性肝衰竭病人，存活率可達60％。

在物理化學實驗中，活性碳、非離子性樹脂及離子性樹脂常用來吸附高親和力的物質，Yatzidis和Chang 等人可說是這方面的專家，他們利用活性碳血液灌流(hemoperfusion)來治療英國倫敦King’s College Hospital 中肝衰竭的病人，實驗結果證實血液灌流可以除去血液透析無法除去的物質。Gazzard 等人利用此方式治療22 名猛暴性肝衰竭的病人，存活率可達46％，50％的病人恢復清醒。然而其他科學家並無法重複此結果，因為活性碳不具生物相容性，如果操作不當，活性碳進入病人循環系統，會造成病人的血壓過低、血小板減少及肺部阻塞。Gelfand等人利用水膠外覆在活性碳外以增進其生物相容性，10 名猛暴性肝衰竭的病人存活率可達40％，90％的病人恢復清醒。Gimson 等人對病人做活性碳血液灌流時，外加prostaglandin I2 以保護血小板，結果顯示三級肝腦病變的病人有65％的存活率，四級肝腦病變的病人有20％的存活率，治療過程中血小板數目並未明顯降低。在最近Ash 等人報導利用血液透析吸附(hemodiabsorption)的方式(BioLogic DT)治療肝衰竭的病人，這個系統是利用一個簡單的平行排列的纖維素透析膜，將血液流過其中，對含有活性碳、陰離子交換劑、電解質的透析液做透析，病人接受治療3-5 天，對於肝腦病變的病人有顯著的改進，但是對於猛暴性肝衰竭的病人卻無顯著的療效。Schecheter 等人利用陰離子交換樹脂對肝昏迷的病人直接做血液過濾，發現這些樹脂對吸附一些無法透析、可和蛋白質結合的物質非常有效，但是它們也同樣的吸附凝血因子，造成低血壓、血小板減少、白血球過低及出血。Sabin 和Merritt 在1968 年利用血漿分離術(plasmapheresis)治療3 名末期肝硬化及肝昏迷的病人，病人由昏迷中清醒過來，血膽色素也降低，但是病人還是在34 天後因為其他的併發症過世。但在其他的實驗室，卻無法證實血漿分離術對改善療病毒性肝炎所引發的症狀有效 [5]。目前正在進行臨床試驗的非生物性人工肝臟輔助系統主要有2 家，一是由德國的Teraklin 所展出來的MARS 系統，另一個是由美國的Hemocleanse 的HemoTherapies 廠所發展出來的BioLogic-DT 系統。MARS 系統主要是根據Stange 等人的設計，利用一套血液透析儀，內含特殊hollow fiber membrane，在hollow fiber membrane 的一側則利用含有白蛋白、抗凝血因子的透析液不斷循環將另一側血液中的肝毒素透析除去。病人需要在2-14 天內連續治療，每次治療約需6 小時。儀器大小約 530 x 300 x 290 mm ，重約16 公斤，白蛋白流速50 -250 m l/min，壓力範圍100 -500m mHg，白蛋白需求量600 ml 20% albumin 溶液。目前正在各個中心進行第2 階段臨床試驗。HemoTherapies 廠在1998 年成立，所發展出來的BioLogic-DT 系統是根據Ash 等人的設計，以含有活性碳及抗凝血因子的透析液做透析，流速為200 -250 m l/min，療程由2-5 天不等，每次透析時間約2-6 小時。已經獲得FDA 許可進行臨床試驗 [8]，在全美25 個醫院進行臨床測試。治療花費並不便宜，每一次約需花費2000 美金左右，卻尚未在臨床上看到明顯的療效。